Il termine “mielodisplasia” deriva dal greco: “mielo”, ossia cellule del sangue, e “displasia”, ossia anomalo sviluppo o crescita.

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo eterogeneo di patologie del sangue in cui le cellule del midollo osseo non riescono a diventare cellule perfette e sane ma si fermano ad uno stadio immaturo. Il midollo osseo quindi non riesce a produrre abbastanza globuli rossi, globuli bianchi o piastrine sani.

Queste cellule che rimangono ad uno stadio immaturo prendono il nome di “blasti”.

L’incidenza di questa patologia in Europa è di circa 8 persone ogni 100.000 abitanti. Si tratta di una malattia che colpisce principalmente le persone anziane: in Italia sopra i 70 anni le persone colpite da MDS sono circa 50 ogni 100.000 abitanti.

La maggior parte degli esperti concorda nel ritenere che le mielodisplasie siano un tipo di tumore del sangue e del midollo osseo che può presentarsi sia in forma cronica che in forma aggressiva.

Non si tratta di una patologia ereditaria o contagiosa.

Le sindromi mielodisplastiche sono definite malattie “clonali” perché lo sviluppo della malattia è dovuto ad una singola cellula che, sfuggendo ai meccanismi di controllo, si moltiplica dando origine a cellule alterate nella forma e nella funzionalità e che quindi ricevono il “difetto” dalla cellula progenitrice.

I sintomi e il decorso variano in modo significativo da paziente a paziente, in base al tipo di cellula ematica colpita :si potrà avere quindi anemia ( causata dalla riduzione dei globuli rossi), neutropenia ( quando a ridursi sono i globuli bianchi neutrofili) e/o piastrinopenia ( ossia la riduzione delle piastrine).

Le MDS possono nei casi più gravi evolvere in leucemia acuta mieloide.

Le cause della maggior parte delle mielodisplasie sono sconosciute. Sappiamo infatti che una delle cellule staminali del midollo osseo subisce delle modifiche al DNA e comincia a produrre cellule anomale che non riescono a completare il loro percorso di maturazione per diventare cellule del sangue o comunque non riescono a sopravvivere a lungo. Non è però noto il meccanismo che dà il via a questo processo.

Esistono però delle forme di mielodisplasia cosiddette “secondarie” che possono manifestarsi in persone che sono state esposte a certe sostanze chimiche come il benzene, piombo, solventi, o che hanno fatto chemioterapia precedentemente o sono state esposte a radiazioni.

Per alcuni pazienti la scoperta della mielodisplasia non è associata alla presenza di particolari sintomi, la malattia viene rilevata occasionalmente tramite esami del sangue effettuati per altri motivi.

Spesso però invece i pazienti presentano sintomi dovuti alla carenza di globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine.

I sintomi più frequenti sono legati all’anemia (globuli rossi inferiori alla norma):

  • Senso di stanchezza e affaticabilità
  • scarsi livelli di attenzione e di capacità di concentrazione
  • inappetenza o perdita di peso
  • pelle pallida
  • difficoltà respiratorie
  • battito accelerato
  • mal di testa

Bassi livelli di globuli bianchi potrebbero causare:

  • infezioni ricorrenti
  • senso di affaticamento e carenza di energie
  • infiammazioni della bocca
  • periodi di malattia prolungati

Bassi livelli di piastrine potrebbero causare:

  • Presenza di lividi o emorragie anche a seguito di colpi o graffi di piccola entità
  • gengive sanguinanti

Per arrivare ad una corretta diagnosi di mielodisplasia, sono necessari numerosi esami che consentiranno al medico di inquadrare al meglio la malattia.

  • Esami del sangue: sono il primo esame che normalmente il medico prescrive per approfondire lo stato di malessere del paziente ( ma, come spiegato precedentemente, la mielodisplasia può non essere associata a sintomi e venire quindi scoperta occasionalmente a seguito di esami del sangue prescritti di routine o per altri problemi). Di norma verrà richiesto l’emocromo, la formula leucocitaria ed eventuali altri parametri come il dosaggio dell’EPO, i livelli di ferro, di vitamina B12 e folati.
  • Aspirato midollare: se i risultati degli esami del sangue indicano anemia, basso numero di globuli bianchi e/o piastrine, si passerà all’esame del midollo osseo. Con l’aspirato midollare si preleva tramite un ago un campione di liquido di midollo ( detto sangue midollare) che verrà poi esaminato al microscopio per verificare la percentuale di blasti e di cellule displastiche del sangue. L’esame è di norma eseguito ambulatorialmente.
  • Biopsia Osteomidollare (BOM): si tratta di un prelievo attraverso un ago  di un frammento di tessuto osseo che contiene il midollo. Questo esame serve per valutare il numero dei diversi tipi di cellule del sangue, il livello di maturazione delle stesse e la presenza di cellule estranee.

L’aspirato midollare e la BOM offrono informazioni diverse e complementari. L’esame è di norma eseguito ambulatorialmente.
Spesso il medico decide di eseguire l’aspirato midollare e la BOM contestualmente. In alcuni casi potrebbe invece decidere di fare solo l’aspirato midollare.

  • Citogenetica: questo esame permette  di studiare i cromosomi delle cellule e di verificare se ci sono eventuali alterazioni che possono essere utili al fine del corretto inquadramento della mielodisplasia e della terapia. Si esegue sullo striscio di sangue midollare.
  • FISH: La FISH non è un esame di routine nell’analisi del cariotipo ma viene prescritto solo quando il medico ha specifici sospetti diagnostici o per approfondire determinate anomalie citogenetiche. E’ un esame caratterizzato da un maggior potere di risoluzione perchè consente di caratterizzare anomalie cromosomiche di numero e struttura non definibili attraverso la tecnica di citogenetica classica  e di verificare situazioni dubbie.

Le sindromi mielodisplastiche sono suddivise in sottotipi sulla base dei risultati degli esami del sangue e degli esami effettuati sul midollo. Sono stati inoltre creati degli score prognostici ( IPSS e IPSS-r) che vengono utilizzati per determinare la classe di rischio a cui appartiene la mielodisplasia diagnosticata al paziente.

Riportiamo di seguito le tabelle di classificazione utilizzate, a partire dalla FAB ( French American British Classification System), che risale al 1982, per arrivare alla WHO ( World Health Organization Classification System) del 2002.

 

Sistema di classificazione FAB

TIPO DI MIELODISPLASIA % BLASTI NEL SANGUE % BLASTI NEL MIDOLLO
RA ( Anemia Refrattaria) <1 <5
RARS (Anemia Refrattaria con Sideroblasti ad Anello) <1 <5
RAEB (Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti) <5 5-20
RAEB- t (Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti in Trasformazione >5 21-30
CMML ( Leucemia MieloMonocitica Cronica ) >5 5-20

 

Sistema di classificazione WHO

Questo sistema di classificazione ( introdotto nel 1999 e revisionato nel 2008) amplia quello proposto dal vecchio sistema FAB ma definisce con maggior precisione alcuni sottotipi. Distiunge 6 forme principali:

TIPO DI MIELODISPLASIA RISULTATI DEL SANGUE RISULTATI DEL MIDOLLO
RCUD ( Citopenia Refrattaria con displasia unilineare):
    1. AR (Anemia Refrattaria)
    2. RN (Neutropenia Refrattaria)
    3. RT (Trombocitopenia Refrattaria)
    1. Globuli rossi bassi che non possono essere trattati con ferro o vitamine
    2. Neutrofili bassi
    3. Piastrine basse
<5% di blasti
Displasia delle cellule rosse (globuli rossi), dei globuli bianchi o dei megacariociti
RARS (Anemia Refrattaria con sideroblasti ad anello) Più del 15% dei globuli rossi contiene depositi di ferro ad anello ( sideroblasti ad anello)
RCMD ( Citopenia refrattaria con displasia multilineare) Conta bassa dei globuli bianchi ( neutropenia) o delle piastrine (trombocitopenia) Displasia in più di un tipo di cellula

< 5% di blasti

RAEB 1 (Anemia Refrattaria con eccesso di blasti) Numero normale di blasti nel sangue 5-9% di blasti
RAEB 2 ( Anemia Refrattaria con eccesso di blasti) Possono esserci blasti nel sangue 10-19% di blasti
Delezione 5q isolata Stessi criteri dell’anemia refrattaria, più una conta normale o alta di piastrine Delezione del cromosoma 5q senza altre anomalie cromosomiche
MDS U (Sindromi Mielodisplastiche non classificabili Basso numero di piastrine o globuli bianchi Caratteristiche inusuali, come fibrosi del midollo osseo

 

Le differenze principali rispetto al sistema di classificazione FAB sono le seguenti:

  • E’ stato escluso il sottotipo RAEB- t, assimilato alla categoria delle leucemie acute mieloidi
  • E’ stato escluso il sottotipo CMML collocato in un gruppo di patologie con caratteristiche sia delle sindromi mielodisplastiche sia delle malattie mieloproliferative (MDS/MPN)
  • E’ stato introdotto un nuovo sottotipo, la sindrome 5q-
  • E’ stata suddivisa la categoria RAEB in due gruppi, RAEB-1 e RAEB- 2, a seconda del numero di blasti presenti nel midollo o nel sangue periferico ( 5-9% la prima e 10-19% la seconda)

L’insieme dei dati clinici e biologici al momento della diagnosi consente di ottenere delle indicazioni prognostiche utilizzabili per stabilire la strategia terapeutica migliore per il singolo paziente, quanto velocemente la mielodisplasia potrebbe progredire e come sarà l’evoluzione della malattia.

E’ importante stabilirlo al momento della diagnosi e prima di iniziare la terapia, che potrà essere scelta anche sulla base dei risultati dello score (che quindi, in seguito al trattamento, potrà modificarsi nel tempo).

 

INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM (IPSS)

E’ stato introdotto nel 1997  e il suo calcolo si basa su 3 fattori:

      1. Risultati della citogenetica
      2. Citopenie ( globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine presenti in numero ridotto)
      3. Percentuale di blasti nel midollo osseo

Ad ogni fattore viene associato un punteggio, la somma di questi punteggi fornisce lo score IPSS per il caso specifico.

FATTORE VALORE IPSS SCORE
Blasti nel midollo -5% 0
5-10% 0.5
11-20% 1.5
21-30% 2.0
Citogenetica Favorevole ( normale, delezione del 5q, delezione del 20q, -Y) 0
Intermedio (altre anomalie non rientranti nelle forme favorevoli o sfavorevoli) 0.5
Sfavorevole (anomalie del 7, anomalie complesse ( ≥ 3 anomalie) 2.0
Citopenie 0 o 1 citopenia 0
2 o 3 citopenie 0.5

 

IPSS SCORE TOTALE CATEGORIA DI RISCHIO
0 Basso rischio
0.5-1 Rischio intermedio 1
1.5-2 Rischio intermedio 2
> 2.5 Alto rischio

 

Le MDS che rientrano nel basso rischio o nell’intermedio 1 sono considerate mielodisplasie a basso rischio, quelle rientranti nelle categorie intermedio 2 e alto rischio, sono considerate ad alto rischio.

 

REVISED INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM (IPSS-r)

Con il termine IPSS-r, si intende un sistema di score prognostico introdotto nel 2011 e aggiornato rispetto all’IPSS. Dà grande importanza alle anomalie citogenetiche e alla severità delle citopenie, mentre rivede il peso prognostico dato alla percentuale di blasti. Attualmente il sistema di score più utilizzato è quello IPSS, ma l’IPSS-r si sta piano piano affermando.

 

VALUTAZIONE DELLE ANOMALIE CITOGENETICHE SECONDO LO SCORE IPSS-R

SOTTOGRUPPI PROGNOSTICI ANOMALIE CITOGENETICHE
Molto favorevole -Y, del (11q)
Favorevole Cariotipo normale, delezione 5q, delezione 20q, due anomalie inclusa la del. 5q
Intermedio Delezione 7q, +8, +19, i(17q), ogni altra singola o doppia anomalia di cloni indipendenti
Sfavorevole -7, inv (3)/t (3q), del 3q, due anomalie incluso -7/delezione 7q, cariotipo complesso con 3 anomalie
Molto sfavorevole Cariotipo complesso con più di 3 anomalie

 

VALORI PER IL CALCOLO DELLO SCORE PROGNOSTICO IPSS-r

FATTORI 0 0.5 1.0 1.5 2 3 4
Citogenetica Molto favorevole Favorevole Intermedia Sfavorevole Molto sfavorevole
%Blasti nel midollo ≤ 2 >2 – < 5 5-10 > 10 _
Emoglobina ≥ 10 _ 8- <10 <8 _ _ _
Piastrine ≥ 100 50- < 100 < 50 _ _ _ _
ANC ≥ 8 < 8 _ _ _ _ _

 

IPSS-r SCORE TOTALE E CATEGORIA DI RISCHIO

IPSS-r SCORE TOTALE CATEGORIA DI RISCHIO
≤ 1.5 Molto basso
> 1.5 – 3 Basso
> 3- 4.5 Intermedio
>4.5 – 6 Alto
> 6 Molto alto